האם ניתן לאבחן מחלות דם מורכבות כמו תסמונת מיאלודיספלסטית באמצעות בדיקת דם פשוטה? מחקר חדש, רחב היקף ופורץ דרך של צוותי מחקר ממכון ויצמן מספק תשובה חיובית ומעורר תקווה לשינוי משמעותי בגישה לאבחון ומעקב אחרי מחלות המטולוגיות.
המחקר מציג לראשונה מודל ייחוס כמותי ומפורט להרכב תאי גזע ואב המטופואטיים (HSPCs) בדם ההיקפי של בני אדם לאורך כל החיים, ומדגים כיצד ניתן להיעזר בו לאבחון מדויק של מצבים פתולוגיים ללא צורך בפרוצדורות פולשניות.
צוותי המחקר של המכון פיתחו בדיקת דם שעשויה להחליף את שאיבת מח העצם לאבחון תסמונת מיאלודיספלסטית (MDS) ולהערכת סיכון להתפתחות לוקמיה. המחקר התפרסם בשבוע שעבר בכתב העת Nature Medicine, ימים ספורים לאחר שמעבדותיהם של החוקרים ברחובות נפגעו במתקפת הטילים האיראנית.
כחלק מתהליך ההזדקנות, תאי הגזע עוברים שינויים גנטיים. עם השנים, התאים צוברים מוטציות והולכים ומשתלטים על מערכת הדם. במקום שיוכלו להתמיין ולייצר את תאי הדם האחרים, הם נתקעים בשלב ההתמיינות ומייצרים את עצמם. תהליך זה מוריד את כמות הייצור של תאים תקינים ופוגע בתהליך הייצור שלהם ובסופו של דבר גורם למחלות עם תמותה גבוהה כמו סרטני דם מסוגים שונים.
המחקר נערך בהובלת ד"ר נילי פורר, נמרוד רפופורט ואורן מילמן, והוא פרי שיתוף בין מעבדותיהם של פרופ' לירן שלוש ופרופ' עמוס תנאי. צוותי המעבדות כוללים רופאים, ביולוגים ומדעני נתונים החוקרים את ביולוגיית הדם ותהליכי ההזדקנות במטרה להבין מדוע חלק מהאנשים נעשים פגיעים יותר למחלות עם השנים ולפתח כלים טובים יותר לאבחון מוקדם וטיפול מותאם אישית.
מימין, פרופ' לירן שלוש ופרופ' עמוס תנאי. צילום: מכון ויצמן למדע
תסמונת מיאלודיספלסטית מתפתחת עם הגיל, כאשר תאי גזע של מערכת הדם אינם מבשילים כראוי לתאים בוגרים. האבחנה חשובה כיוון שהתסמונת עלולה להוביל לאנמיה קשה ואף להתפתח לאחד מסוגי סרטן הדם השכיחים ביותר במבוגרים - לוקמיה מסוג AML. עד כה, האבחנה התבססה על שאיבת מח עצם - פרוצדורה יקרה וכואבת הדורשת מיומנות גבוהה ולעתים אינה מניבה תשובה חד משמעית.
החוקרים עוקבים אחרי השינויים שמתרחשים בתאי הגזע האחראים ליצירת תאי הדם, כולל הופעתם של שינויים גנטיים בתאים אלה בכשליש מהאנשים מעל גיל 40. שינויים אלה לא רק מעלים את הסיכון לסרטני דם אלא גם נקשרים למחלות לב, לסוכרת ולתהליכי הידרדרות גופנית אחרים הקשורים בגיל.
הממצא המרכזי של המחקר הוא שתאי גזע נדירים הנודדים ממח העצם למחזור הדם נושאים את המידע הדרוש לאבחון תסמונת מיאלודיספלסטית. באמצעות ריצוף מתקדם של החומר הגנטי ברזולוציה של תא בודד, ניתן לזהות סימנים מוקדמים לתסמונת ולהעריך את הסיכון להתפתחות סרטן דם, תוך מעקב סדרתי נוח יותר אחר התקדמות המחלה.
מתא לתא: כיצד הטכנולוגיה חושפת את הסודות?
ההבנה של מחלות דם ויכולת האבחון שלהן נשענות על השוואה לערכים תקינים של פרמטרים שונים. בספירת דם מלאה משתמשים בטווחי ייחוס מוגדרים המאפשרים לזהות חריגות ולהעריך את מצב המטופל. אולם, עד כה לא היו בנמצא טווחי ייחוס דומים עבור תאי גזע ואב המטופואטיים - התאים האחראים לייצור תאי הדם לכל אורך החיים.
הסיבה שלא היו טווחי ייחוס כאלה פשוטה: תאים אלה מצויים בעיקר במח העצם ודגימתם מאנשים בריאים היא מורכבת ולא מעשית. בנוסף, כמותם בדם ההיקפי קטנה מאוד, מה שהקשה על אפיון מדויק שלהם.
האתגר הטכני היה משמעותי. החוקרים היו צריכים לתפוס מעט מאוד תאים נדירים, אחד למיליון תאי דם, ולאפיין אותם - האם הם חולים או בריאים - בעזרת הרבה מאוד פרמטרים.
בשנים האחרונות חלה התקדמות טכנולוגית משמעותית, ובראשה פיתוח ריצוף RNA חד-תאי, המאפשר לאפיין את כל סוגי התאים בדגימת דם בודדת, כולל תאי גזע ואב נדירים. טכנולוגיה זו מאפשרת לחוקרים לבחון כל תא בנפרד, לזהות את סוג התא, את הגנים הפעילים בו ואת מצב ההתמיינות שלו.
החוקרים ניצלו טכנולוגיה זו כדי למפות את כל תאי הגזע והאב בדם ההיקפי של 148 אנשים בריאים - גברים ונשים בגילאים 23 עד 91. מכל משתתף נלקחו 50 מ"ל דם, מהם בודדו תאי CD34+, המהווים את אוכלוסיית תאי הגזע והאב, ובוצע ריצוף RNA חד-תאי, לצד גנוטיפינג ובדיקות דם שגרתיות.
בהמשך הם יצרו "אטלס" מפורט של כל מצבי תאי הגזע והאב בדם ההיקפי האנושי הבריא. נמצא כי תאי הגזע והאב בדם ההיקפי מציגים מגוון רחב של מצבים, החל מתאי גזע ראשוניים בעלי פוטנציאל התחדשות עצמי ועד תאי אב ממוינים חלקית - לימפואידיים (המתפתחים לתאי מערכת החיסון) ומילואידיים (המתפתחים לתאי דם אדומים, טסיות, נויטרופילים ועוד).
המודל שיצרו מאפשר לעקוב אחרי מסלולי ההתמיינות של תאי הגזע - האם יבחרו "להפוך" לתאי דם לבנים מסוג לימפוציטים, או דווקא לתאי דם אדומים, טסיות ונגזרותיהם.
בין השאר, זוהו תת אוכלוסיות נדירות של תאי אב, כגון תאי אב של תאי T, תאי NK ותאים דנדריטים, שמופיעים בעיקר בדם ההיקפי ולא במח העצם. מדובר בתאים צעירים ובלתי ממוינים במערכת הדם, שעדיין לא הפכו לתאים בוגרים וסופיים, אך הם כבר "מכוונים" להתפתח לסוג מסוים של תא. למעשה, אלה הם שלבי ביניים בתהליך שבו תאי גזע ראשוניים במח העצם עוברים התמיינות והופכים לתאי דם בוגרים. תאים אלה מעידים על היכולת של הגוף לייצר תאי דם חדשים ולחדש את מערכת החיסון והם גם יכולים לשמש כסמן למחלות או לשיבושים בתהליך ייצור תאי הדם.
מדובר בתאי אב לתאים במערכת החיסון: תפקידם של תאי T בוגרים לזהות ולתקוף נגיפים, תאים סרטניים ועוד; תפקידם של תאי NKי(Natural Killer) לזהות ולהרוג תאים נגועים או סרטניים; תאים דנדריטים אוספים מידע על פולשים (כמו חיידקים או נגיפים) ומעבירים אותו לתאי T כדי שיתחילו תגובה חיסונית.
ארכיטיפים של הדם: מפה חדשה לניווט קליני
אחד הממצאים הבולטים הוא השונות הגדולה בין אנשים בהרכב תאי הגזע והאב בדם. כל אדם מתאפיין בהרכב ייחודי, אך יציב לאורך זמן - תכונה שנבדקה במדגם חוזר לאחר שנה.
התהליך המחקרי כלל עבודה עם משתתפים מכל טווח הגילים. החוקרים לקחו דם ממשתתפים, דגמו מתוכו את התאים הנדירים וביצעו ניתוח של המידע. לאחר שתיארו את התאים הבריאים, הזמינו 80 אנשים חולים והשוו את התאים שלהם לתאים הבריאים וכך גילו את השוני בין תאים של חולים לבין אלה של בריאים.
ממצא מרכזי נוסף מראה כי תאי הגזע הנודדים משמשים כשעון לגיל הכרונולוגי של החולה. אצל זכרים, אוכלוסיית התאים משתנה מוקדם יותר בכיוון שמעלה את הסיכון לסרטן. ממצא זה עשוי להסביר את השכיחות הגבוהה יותר של סרטני דם בקרב גברים.
מדובר ב"הטיה מילואידית": ירידה יחסית בתאי אב לימפואידיים לעומת עלייה בתאי אב מילואידיים, תהליך מקביל לשינויים המוכרים בספירות הדם של מבוגרים - ירידה בלימפוציטים, עלייה ב-RDW (רוחב התפלגות תאי דם אדומים) ואנמיה מקרוציטית (תאי דם אדומים גדולים).
בנוסף, זוהו חתימות גנטיות ייחודיות לתאי אב לימפואידיים באנשים מבוגרים, המבדילות אותם מתאי אב צעירים. המודל שפיתחו החוקרים מאפשר, אם כן ולראשונה להגדיר טווחי ייחוס של תת אוכלוסיות תאי גזע ואב בדם ההיקפי, בדומה לטווחי ייחוס בספירת דם.
באמצעות ניתוח מתמטי חילקו החוקרים את האוכלוסיה הבריאה לשישה "ארכיטיפים" של הרכב תאי גזע ואב - מחולקים לפי הנטייה למסלול לימפואידי או מילואידי ולפי מידת ה"סטמיות" (פוטנציאל ההתחדשות). המשמעות היא שניתן למקם כל אדם על פני ספקטרום רחב של הרכב תאי גזע ואב ולזהות חריגות אינדיבידואליות.
מהמעבדה למיטת החולה: יישום קליני
פרופ' שלוש, שעמד בראש המחקר, הוא רופא בכיר במרכז הרפואי אסותא אשדוד ובמכבי שירותי בריאות ויעמוד בראש בית הספר החדש לרפואה שמוקם בימים אלה במכון ויצמן למדע. בית הספר צפוי לפתוח את שעריו לראשונה בחודש אוקטובר הקרוב ולהכשיר את הדור הבא של רופאים-חוקרים ורופאות-חוקרות בישראל.
בראיון שערך עימו איתן גפן ב-ynet, הסביר פרופ' שלוש כי השלב הבא והמשמעותי במחקר היה יישום המודל לאבחון חולים עם ציטופניה ותסמונת מיאלודיספלסטית (MDS). לדבריו, התמקדות בתסמונת מיאלודיספלסטית ספציפית אינה מגבילה את הפוטנציאל הרחב יותר וכי באופן כללי התהליך הפתולוגי קורה בהרבה מאוד מחלות. במאמר בחרו מחלה אחת שכיחה כדי להראות בה את ההיתכנות של עבודתם והבדיקה שפיתחו יכולה לאבחן הרבה מאוד מחלות דם, כי כולן מתחילות באותם תאי גזע המתפתחים למחלות שונות. הממצאים כבר נמצאים במחקר קליני רחב היקף במספר מרכזים רפואיים בעולם.
החוקרים ניתחו 73 דגימות מדם היקפי של חולים אלה והשוו אותן למודל הבריא. נמצא כי ניתן לזהות תת קבוצות של חולי MDS לפי חריגות בתדירות תאי אב לימפואידיים, בזופיליים או גרנולוציטיים, מבלי להזדקק לדגימת מח עצם.
הבדיקה מתבססת על זיהוי שינויים גנטיים בתאי הגזע הנודדים באמצעות ריצוף ברזולוציה של תא בודד. הטכנולוגיה מאפשרת לא רק לאבחן את התסמונת אלא גם להעריך את מידת חומרתה ואת הסיכון להתפתחות לוקמיה אקוטית.
החוקרים מצאו שבמקום לעשות זאת ממח העצם, ניתן לזהות מנגנונים גם בדם הפריפרי. כיוון שהיו משתתפים בטווח גילים עד גיל 95, הם זיהו מנגנונים חדשים בהזדקנות של מערכת הדם. בכך, המחקר פותח פתח לאבחון של MDS ומחלות גזע דם נוספות, תוך שימוש בריצוף RNA חד-תאי מדם היקפי בלבד.
רפואה מותאמת אישית
המחקר זיהה ארבעה חלבונים מרכזיים (TLE4, HOXB5, GATA3 ו-HLF) הפועלים כ"מנהלים מולקולריים" בתוך תאי הגזע הראשוניים. חלבונים אלה משמשים כתעודת זהות של תאי הגזע הצעירים ביותר, וחשוב מכך, הם אלה שקובעים לאיזה כיוון התא יתפתח: האם למסלול לימפואידי או למסלול מילואידי. תובנה זו מעמיקה את ההבנה של הגמישות הביולוגית של תאי גזע המטופואטיים ויכולה להוביל בעתיד לפיתוח יעדי טיפול חדשים.
המחקר מהווה פריצת דרך כפולה: ראשית, הוא מספק כלי ייחוס כמותי ומפורט להרכב תאי גזע ואב בדם ההיקפי הבריא, בהתפלגות לפי גיל ומין, ומאפשר להעריך חריגות אינדיבידואליות.
שנית, הוא מדגים את הפוטנציאל של ריצוף חד-תאי ביישומים קליניים - אבחון, מעקב, ואולי בעתיד גם התאמת טיפול במחלות המטולוגיות. החוקרים מסכמים כי המודל עשוי להוות בסיס לפרקטיקה קלינית חדשה, בה יוכל הרופא להסתפק בבדיקה לשם אבחון ומעקב אחרי מחלות גזע דם.
בכתבה שהוקדשה למחקר באתר Inside Precision Medicine ביום ו', צוין כי מחקר זה הוא הראשון שמתאר ברמה הכמותית המולקולרית את השונות בתאי גזע הדם בקרב אנשים בריאים. השונות הזו מגדירה את הגבולות של המצב התקין ומאפשרת אבחון של דפוסים שנמצאים מחוץ לטווח זה.
לדברי החוקרים, הממצאים יקדמו את אבחון גידולי הדם בכלל ובפרט מהדם ההיקפי, ויחליפו את ניתוח מח העצם. המשאב החדש, יחד עם כלים אחרים לפרופילינג גנטי ואפיגנטי בדם, עשוי להגדיר מחדש מצבים תקינים לעומת פתולוגיים בהמטולוגיה ולספק לרופאים ולחוקרים כלים למיפוי המעבר מבריאות למחלה. המודל שפיתחו מהווה בסיס למחקרי המשך שיבחנו את השפעת מחלות נוספות, גורמים סביבתיים וטיפולים על הרכב תאי הגזע והאב בדם ההיקפי.
מבין הריסות הטילים: המרוץ להצלת עשרות שנות מחקר
מנתונים שהוצגו בוועדת הכספים של הכנסת השבוע עולה כי בפגיעת הטיל הישירה במכון ויצמן למדע נפגעו 112 מבנים, 60 מבני מעבדות ו-52 מבני מגורים. חמישה בניינים טעונים בנייה מחדש. בין היתר, נהרסו 52 מעבדות מחקר ושש מעבדות שירות ועד רבע מעבודת המכון הושבתה. הנזק הישיר למבנים ולציוד, ללא אובדן הידע המחקרי וללא עלות הפעלת המעבדות בשכירות, נאמד ב-1.5 עד שני מיליארד שקל.
במתקפת הטילים האיראנית על המכון נפגעה גם מעבדתו של פרופ' שלוש, הנמצאת בבניין שספג את הפגיעה הישירה. למרבה המזל, המעבדה עצמה נפגעה פחות, אבל כל הבניין הוכרז כבלתי שמיש לתקופה ארוכה. כשנודע למדענים על הפגיעה ועל כך שהחשמל נפסק, היה ברור שצריך לפעול מהר. כל הדגימות של המחקר המדובר ושל מחקרים אחרים אוחסנו במקררים.
מעבדת מחקר מכון ויצמן. צילום ארכיון: דורון הורוביץ/ פלאש 90
כשהמצב אפשר זאת, פרופ' שלוש יחד עם צוות הסטודנטים שלו נכנסו לבניין החרב ובמשך שעות וחילצו דגימות שלהם ושל קולגות. למרות הסכנה, הם רצו ממקפיא למקפיא כדי להציל מחקרים. ברור היה שגיוס מחדש של משתתפים למחקר ואיסוף מחדש של דגימות הוא כמעט בלתי אפשרי, לכן הם היו חייבים להציל מה שנותר. מכל רחבי המחלקה, כל מי שיכול היה לעזור עזר. בתוך ההרס, בתוך האפר, הם הצליחו להציל שנות מחקר ארוכות, וכעת, עם כל הקושי, הם מתארגנים מחדש.
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
