מחקרים

מה תפקידו של מסלול ה-MAPK בעמידות לטיפול ב-CLL?

חוקרים ריצפו את האקסום של תאי CLL ומצאו כי להפעלת מסלול ה-MAPK / ERK תפקיד מפתח בעמידות כנגד מעכבי PI3Kδ

24.10.2021, 17:56
ריצוף דנ"א, גנטיקה (צילום: אילוסטרציה)

מעכבי הטירוזין קינאז BTK וה-PI3Kδ קינאז המכוונים למסלול העברת האותות של קולטן תאי Bי(BCR) חוללו מהפכה בטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL). עם זאת, על אף שזוהו מוטציות הקשורות לעמידות בפני מעכבי BTK, הנתונים אודות מנגנוני עמידות כנגד מעכבי PI3Kδ הינם מועטים.

במחקר שפורסם בכתב העת Blood ערכו החוקרים ניתוח של ריצוף כלל אקסומי (WES) של תאים שנאספו מ-28 חולי CLL עם מספר הישנויות של המחלה, שהצטרפו למחקר שבחן את השימוש במעכבי PI3K.

קבוצת הלא-מגיבים לטיפול התאפיינה במוטציות הפעלה בגנים MAP2K1, BRAF ו-KRAS בקרב 60% מהחולים. עיכוב PI3Kδ לא הביא לעיכוב הזרחון של ERKי(pERK) בתאי CLL של החולים עם או בלי מוטציות שלא הגיבו לטיפול. לעומת זאת, אילו טיפול באמצעות מעכב MEK הביא בהצלחה לעיכוב של ERK.

ביטוי יתר של מוטציות MAP2K1 in vitro הוביל לעליה הן ברמה הבסיסית של pERK והן ברמתו לאחר השראה, והביא לעמידות בפני אידלאליסיב (idelalisib).

מנתונים אלה עולה כי הפעלה של MAPK / ERK ממלאת תפקיד מפתח בעמידות כנגד מעכבי PI3Kδ ב-CLL ומצביעים על ההיגיון שבטיפול באמצעות עיכוב משולב של PI3Kδ ו-ERK.

מקור: 

Murali, I et al. Blood. 2021 Jul 8;138(1):44-56. doi: 10.1182/blood.2020006765.

נושאים קשורים:  מחקרים,  לוקמיה לימפוציטית חריפה,  מעכבי טירוזין קינאז,  ריצוף אקזומים מלא
תגובות