Arsenic trioxideי(ATO) גורם לפירוק של האונקו-חלבון PML-RARAי (promyelocytic leukemia–retinoic acid receptor-α) דרך מסלול הפרוטאוזום. מסלול זה מסתמן כחיוני לצורך השגת ריפוי במחלת acute promyelocytic leukemiaי(APL).

עורכי המחקר הנוכחי הראו בעבר כי קיימת עמידות לטיפול ב-ATO הנגרמת על ידי סביבת הגידול- micro-environment-mediated drug resistanceי (EMDR) במחלה זו.

המחקר הנוכחי מראה, כי ניתן להתגבר בצורה יעילה על EMDR על ידי שילוב מעכב הפרוטאוזום Bortezomib לטיפול המקובל ב-ATO. אפקט סינרגיסטי של שני חומרים אלו נצפה in-vivo בתאים הרגישים והעמידים ל-ATO.

מנגנון הפעולה של סינרגיזם זה קשור בדיכוי של מסלול ה-nuclear factor-יkB, בעלייה בתגובות חלבונים לא מקופלים (UPR) ובעלייה ביצירת חמצן ראקטיבי בתאים הממאירים.

עורכי המחקר הראו, כי האונקו-חלבון PML-RARA סולק בצורה יעילה כאשר Bortezomib שולב עם ATO למרות עיכוב פרוטאוזומי על ידי Bortezomib, ושפינוי זה מתווך על ידי מסלול p62-dependent autophagy. עיכוב פרוטאוזומי יחד עם מתן ATO גרם לאפקט מצטבר בהגברת ה-autophagy.

ההשפעות המועילות של שילוב שני חומרים אלו אומתו במודלים של חיות ובמחקרים קליניים המתבצעים בימים אלה.

מחקר זה מדגיש את החשיבות של מעכבי פרוטאוזום שאינם רעילים למוח העצם בטיפול ב-APL ומרמז על הפוטנציאל הטמון בחומרים אלו להחלפת הטיפול הקיים היום בעזרת Anthracyclines.

מקור:
Ganesan, S. et al. (2016) Leukemia. 30, 2169.

http://www.nature.com/leu/journal/v30/n11/abs/leu2016227a.html